Relación entre la dosis acumulada de glucocorticoides y las concentraciones de vitamina D sobre los cambios en el cociente Rankl/OPG en niños con leucemia linfoblástica aguda en tratamiento Pubblico Deposited
Mexico City has one of the highest rates of acute lymphoblastic leukemia (ALL) reported in the world, with 55 to 59 cases per million children under 14 years old. In pediatric patients with ALL, the administration of high and prolonged doses of glucocorticoids is associated with the development of adverse effects, including a decrease in bone mineral density (BMD) and an increase in bone resorption, because they exert direct action on the osteoblasts and increase the number of cycles of bone remodeling, decreasing the bone matrix, which together causes an imbalance in the process of bone turnover. On the other hand, the process of remodeling allows them to maintain the volume and the bone structure. This process is controlled by local and systemic factors, highlighting among them the system of the receptor activator of the nuclear factor kB (RANK), its natural ligand RANKL (RANKL) and osteoprotein (OPG), a determinant pathway in the balance between resorption and bone formation. Disruptions in this complex, caused by factors such as glucocorticoid administration and vitamin D deficiency reported in these patients, may lead to modifications of the bone remodeling process, generating an increase in bone resorption, altering the bone architecture and increasing the risk of fractures in patients with ALL. Few studies to date have explored the relationship between the RANK/RANKL/OPG system and vitamin D deficiency or insufficiency with bone turnover markers in pediatric patients with ALL. General objective. To assess the relationship between cumulative glucocorticoid dose and vitamin D deficiency on changes in RANKL/OPG ratio and bone metabolism markers in children with remission ALL. MATERIAL AND METHODS. Design: Prospective cohort study. Population: pediatric patients diagnosed with ALL from the Hematology Service, UMAE Pediatrics Hospital of CMNSXXI, IMSS, Mexico City. PROCEDURES. Once the selection criteria were confirmed, they explained their participation and asked for the parents and the child’s written consent. The patient’s medical history and anthropometric measurements were performed. Patients were referred to the Medical Research Unit in Nutrition of the Pediatric Hospital of CMNSXXI, under fasting conditions and a peripheral blood sample was taken to determine serum levels of 25(OH)D, RANKL, OPG, and other markers of bone metabolism. ANALYSIS PLAN. The data are presented as mean standard deviation and/or as median (minimum and maximum) according to their distribution. To compare the change between quantitative variables over time (diagnosis and end of remission), an analysis was performed with a Wilcoxon or t-Student test for related samples and a Mann-U test Whitney or t-Student for two independent samples to compare differences between relapse risk groups and vitamin D nutritional status. The association analysis was performed between the RANKL/OPG ratio, 25(OH) concentrations, and cumulated doses of glucocorticoids. Multivariate analysis was performed with linear regression. RESULTS: Thirty-three patients (4-17 years) of 71 eligible patients with newly diagnosed B-cell ALL were included in this study. According to the analysis performed, the high-risk group presented an increase in the RANKL/OPG ratio in remission compared with the baseline measurement (p < 0.006). The group of patients with vitamin D deficiency-insufficiency presented a significant increase in RANKL concentrations and the ratio RANKL/OPG at remission (p = 0.002 and p = 0.002, respectively). Vitamin D deficiency-insufficiency was detected in 90% of patients at the time of diagnosis of ALL. We found an inverse correlation between RANKL and OPG (rho = - 0.454, p = 0.008) and the association between the decrease in vitamin D concentrations and the increase in RANKL with the decrease in OPG (Rho = 0.378, p = 0.03).CONCLUSIONS: With these results, we demonstrated an increase in the concentrations of RANKL, the ratio RANKL/OPG and a decrease in the concentrations of OPG at the early stage of treatment in the high-risk group and vitamin deficiency. In addition, there is a high frequency of hypovitaminosis D and the association between the decrease in vitamin D concentrations and the increase in RANKL with the decrease in OPG. These findings suggest changes in bone metabolism that may increase the risk of fractures during and after treatment. Future studies should focus on finding new interventions in the prevention and control of bone resorption in ALL survivors through vitamin D supplementation. Keywords Acute lymphoblastic leukemia, RANKL/OPG ratio, RANK Ligand, Osteoprotegerin, 25(OH)D, Corticosteroids, Bone turnover markers.
La Ciudad de México tiene una de las tasas de mayor incidencia de leucemia linfoblástica aguda (LLA) reportadas en el mundo, al ubicarse entre 55 a 59 casos por cada millón de niños menores de 14 años. En el paciente pediátrico con LLA, la administración de dosis elevadas y prolongadas de glucocorticoides se asocia con el desarrollo de efectos adversos, incluyendo una disminución en la densidad mineral ósea (DMO) y un aumento de la resorción ósea, debido a que ejercen una acción directa sobre los osteoblastos y aumento del número de ciclos de remodelado óseo, disminuyendo la matriz ósea, lo que en conjunto ocasiona un desequilibrio en el proceso de recambio óseo. Por otra parte, el proceso de remodelado óseo permite mantener el volumen y la estructura ósea, dicho proceso es controlado por factores locales y sistémicos, destacando entre ellos el sistema del receptor activador del factor nuclear- kB (RANK), su ligando natural RANKL (RANKL) y la osteoprotegerina (OPG), vía determinante en el equilibrio entre la resorción y la formación ósea. Disrupciones en este complejo, originados por factores tales como la administración de glucocorticoides y la deficiencia de vitamina D reportada en estos pacientes, pueden conducir a modificaciones del proceso de remodelado óseo, generando un incremento en la reabsorción ósea, alterando la arquitectura ósea y aumentando el riesgo de fracturas en los pacientes con LLA. A la fecha son escasos los estudios que han explorado la relación entre el sistema RANK/RANKL/OPG y la deficiencia o insuficiencia de vitamina D con marcadores de recambio óseo en el paciente pediátrico con LLA. Objetivo general. Evaluar la relación entre la dosis acumulada de glucocorticoides y la deficiencia de vitamina D sobre los cambios en el cociente RANKL/OPG y marcadores del metabolismo óseo en niños con LLA a la remisión. MATERIAL Y MÉTODOS. Diseño: Estudio de cohorte, prospectivo. Población: pacientes pediátricos con diagnóstico de LLA provenientes del Servicio de Hematología, UMAE Hospital de Pediatría de CMNSXXI, IMSS, Ciudad de México. PROCEDIMIENTOS. Una vez confirmados los criterios de selección, se procedió a explicar su participación y solicitar a los padres y al niño, su autorización por escrito. Se realizó la historia clínica del paciente y las mediciones antropométricas. Los pacientes fueron citados en la Unidad de Investigación Médica en Nutrición del Hospital de Pediatría del CMNSXXI, en condiciones de ayuno y se tomó una muestra de sangre periférica para determinar los niveles séricos de 25(OH)D, RANKL, OPG y otros marcadores del metabolismo óseo. El análisis de la Vitamina D se realizó por el método de cromatografía de líquidos de ultra alta resolución acoplada a un espectrómetro de masas. Las concentraciones de RANKL, OPG y calcitonina fueron determinadas en suero utilizando la técnica de Enzyme-linked inmunoabsorbent assay (ELISA). Las mediciones se realizaron al diagnóstico y al final de la remisión. PLAN DE ANÁLISIS. Los datos se presentan como media ± desviación estándar y/o como mediana (mínimo y máximo) de acuerdo con su distribución. Para comparar el cambio entre las variables cuantitativas a lo largo del tiempo (diagnóstico y final de la remisión), se realizó un análisis con prueba de Wilcoxon o t-Student para muestras relacionadas y prueba de U de Mann-Whitney o t-Student para dos muestras independientes para comparar diferencias entre los grupos de riesgo de recaída y por estado de nutrición de vitamina D. Se realizó el análisis de asociación entre la relación RANKL/OPG, las concentraciones de 25(OH)D y dosis a cumulada de glucocorticoides. Análisis multivariado realizado con regresión lineal. RESULTADOS: Treinta y tres pacientes (4-17 años) de 71 pacientes elegibles con LLA de células B recién diagnosticada fueron incluidos en esté trabajo. De acuerdo con el análisis realizado el grupo de riesgo alto presentó un aumento en la relación RANKL/OPG en la remisión comparada con la medición basal (p < 0.006). El grupo de pacientes con deficiencia-insuficiencia de vitamina D, presentó un incremento significativo en las concentraciones de RANKL y el cociente RANKL/OPG en la remisión (p = 0.002 y p = 0.002, respectivamente). La deficiencia-insuficiencia de vitamina D se detectó en el 90% de los pacientes en el momento del diagnóstico de la LLA. Encontramos una correlación inversa entre la ∆ de RANKL y ∆ OPG (rho = -0,454, p = 0.008) y asociación entre la disminución de las concentraciones de vitamina D y el incremento de RANKL con la disminución OPG (Rho = 0.378, p = 0.03). CONCLUSIONES: Con estos resultados demostramos un incremento de las concentraciones de RANKL, el cociente RANKL/OPG y una disminución de las concentraciones de OPG en la fase temprana del tratamiento en el grupo de riesgo alto y de deficiencia de vitamina. Además, de una alta frecuencia de hipovitaminosis D y asociación entre la disminución de las concentraciones de vitamina D y el incremento de RANKL con la disminución de OPG. Estos hallazgos sugieren modificaciones en el metabolismo óseo que pueden incrementar el riesgo de fracturas durante y posterior al tratamiento. Futuros estudios deberán centrarse en la búsqueda de nuevas acciones de intervención en la prevención y control de la resorción ósea en los sobrevivientes de LLA mediante la suplementación con vitamina D. Palabras clave Leucemia linfoblástica aguda, relación RANKL/OPG, ligando RANK, osteoprotegerina, 25(OH)D, corticosteroides, marcadores de recambio óseo.
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