Estudio clínico, citogenético y genómico en pacientes con síndrome de Turner: correlación fenotipo-genotipo - Barrientos Ríos, Rehotbevely (Universidad Autónoma Metropolitana, 2021)
El Síndrome de Turner (ST), es una de las alteraciones cromosómicas más frecuente en niñas, su incidencia es aproximadamente de 1/2,500 nacidas vivas. El cariotipo más común es el 45,X. Las pacientes con ST presentan diferentes características clínicas como talla baja, implantación baja de cabello, disgenesia gonadal, tórax ancho y nevos. También presentan diferentes patologías que deterioran su calidad de vida como son malformaciones cardíacas y renales, endócrinas-metabólicas como tiroiditis, diabetes mellitus y densidad mineral ósea baja. El fenotipo en ST podría influenciarse por la presencia de líneas celulares crípticas que por citogenética convencional no se detectan, por la presencia de variantes en el número de copias (VNC) y por variantes de un solo nucleótido (VSN) en algunos genes candidatos como VDR, KL, CYP27B1, los tres relacionados con el metabolismo de la vitamina D, además del PTPN22 que se ha asociado con predisposición a enfermedades autoinmunes. Objetivo. Determinar si existe asociación entre variantes de un solo nucleótido (VSN) en los genes VDR, KL, CYP27B1 y PTPN22, con el fenotipo clínico en pacientes con Síndrome de Turner Material y Métodos. En el Instituto Nacional de Pediatría previo consentimiento informado se captaron 61 pacientes con ST y 69 controles femeninos, Se realizó el estudio clínico completo en las pacientes. Se realizó cariotipo con bandas G. Se obtuvo DNA genómico de sangre periférica de los pacientes y controles. El DNA genómico se cuantificó utilizando el Nanodrop y se evaluó su calidad por electroforesis. En pacientes y controles se utilizó el ensayo KASP de LGC Genomics (http://www.lgcgenomics.com/) para genotipificar los siguientes VSN: VDR (rs7975232), KL (rs9536282), CYP27B1 (rs4646536) y PTPN22 (rs1599971). Las pacientes se agruparon de acuerdo a sus manifestaciones clínicas: cardíacas, renales, óseas y tiroideas y de acuerdo a su cariotipo. Se realizó la correlación de los VSN, el cariotipo y las manifestaciones clínicas en las pacientes con ST. El equilibrio de Hardy-Weinberg se analizó por prueba exacta de Fisher, la asociación de cada variante con el fenotipo se realizó por la prueba Armitage y la interacción génica entre las variantes se estudió por el método dimensionalidad multifactorial (MDR). Resultados. De las 61 pacientes con ST, 40 presentaron un cariotipo 45,X; el resto con otros cariotipos. Encontramos una asociación significativa entre la malformación renal y la variante rs9536282 (KL) con un OR 17.8 (95% IC 1.661- 479.134) p=0.017y entre rs4646536 (CYP27B1) y DMO baja con un OR 6.667 (95% IC 1.971-45.79) p=0.037, estas variantes pueden tener efectos moderados sobre estas características, pero contribuyen a la variabilidad del fenotipo ST. Por otro lado, el análisis de interacción génica mostró relación entre las tres variantes de los genes: KL (rs9536282), CYP27B1 (rs4646536) y VDR (rs7975232) relacionadas con el metabolismo de la vitamina D y la DMO baja en pacientes con ST. Nuestros resultados apoyan la idea de que el fondo genético de los pacientes con ST contribuye a la variabilidad clínica observada en ellos. Conclusiones. Nuestros resultados sugieren que la variante rs9536282 en el gen KL puede estar asociada con malformaciones renales en pacientes con ST. La variante rs9536282 en el gen KL puede ser un biomarcador temprano de las enfermedades renales crónicas y del trastorno mineral óseo en pacientes con ST. Observamos que los genes KL, VDR, y CYP27B1 que están involucrados en el metabolismo de la vitamina D, parecen estar contribuyendo a la DMO baja en pacientes con ST. Nuestros resultados muestran que las variantes genéticas de las pacientes con ST, contribuyen a la variabilidad de las características clínicas observadas en ellas. ; Turner syndrome (ST) is a common genetic disorder. ST-phenotype includes short stature, gonadal dysgenesis, cardiac and kidney malformations, low bone mineral density (low-BMD) and thyroiditis. ST-phenotype varies from patient to patient and the cause is not clear, the genomic background may be an important contributor for this variability. Our aim was to identify the association of specific single nucleotide variants in the PTPN22, VDR, KL, and CYP27B1 genes and vitamin D-metabolism, heart malformation, renal malformation, thyroiditis, andlow-BMD in 61 Mexican STpatients. DNA samples were genotyped for VSNs: rs7975232 (VDR), rs9536282 (KL), rs4646536 (CYP27B1), and rs1599971 (PTPN22) using the KASP assay. Chisquare test under a recessive model and multifactorial dimensionality reduction method were used for analysis. We found a significant association between renal malformation and the rs9536282 (KL) variant and between rs4646536 (CYP27B1) and low-BMD, these variants may have modest effects on these characteristics but contribute to the variability of the ST phenotype. In addition, we identified gene-gene interactions between variants in genes KL, CYP27B1 and VDR related to vitamin D-metabolism and low-BMD in STpatients. Our results support the idea that the genetic background of ST- patients contributes to the clinical variability.