SNAr-Intramolecular como etapa clave en la síntesis total de plagiochinas y del macrociclo D-O-E de la parte profunda de la vancomicina - Cortés Morales, Julio César (Universidad Autónoma Metropolitana, 2014)
El presente trabajo de tesis se divide en dos partes, iniciando con la síntesis total de plagiochinas. Las plagiochinas A-D son macrociclos bis(bibencílicos) de 16 miembros formados por 4 anillos aromáticos. De estas, la llamada plagiochina A presenta actividad neurotrópica, de ahí el interés de su síntesis por diferentes grupos de investigadores. Se han descrito dos síntesis de la plagiochina más sencilla como modelo, la plagiochina D, con el fin de establecer una ruta general para la síntesis de todas ellas. En el año 2006 fue aislado de la hepática Marchantia polymorpha un nuevo macrociclo bis(bibencílico) nombrado Plagiochina E. En el 2008 se publicó que la plagiochina E tiene importantes propiedades antifúngicas; en ese mismo año nuevos estudios demostraron que la plagiochina E tiene potentes efectos para revertir la resistencia de multifármacos mediante la P-glicoproteina, estos estudios hacen pensar que la plagiochina E puede ser un candidato potencial para revertir la resistencia en fármacos en la quimioterapia para el tratamiento de cáncer. En esta parte del trabajo se propone una nueva estrategia de síntesis basada en una reacción de sustitución nucleofílica aromática (SNAr) en su versión intramolecular como etapa clave, esta estrategia inició con la preparación de los fragmentos adecuados para la síntesis de cada plagiochina en particular, seguido del ensamblaje de ellos. Para el ensamblaje de los fragmentos se emplearon las siguientes reacciones: reacción de Wittig, hidrogenación selectiva de los dobles enlaces para construir las cadenas saturadas, y una reacción de Suzuki para formar el enlace Ar-Ar´. Estas reacciones permitieron llevar a cabo la síntesis total de las plagiochinas D y E. En cuanto a la segunda parte se propone la síntesis de un macrociclo D-O-E de la parte profunda de la vancomicina. La vancomicina y la teicoplanina llegaron a ser los fármacos más empleados para el tratamiento de infecciones debidas a staphylococcus aureus resistentes a la meticilina. Es hasta 1986, treinta años después de la introducción clínica de la vancomicina, cuando se aíslan las primeras cepas de Enterococcus resistentes a los glicopéptidos. La biosíntesis del depsipéptido D-Ala-D-Lac y su incorporación como el peptidoglicano terminal de resistencia bacterial, fue propuesto como el principal mecanismo de resistencia. Estudios in vitro han mostrado que la afinidad de la vancomicina por N-Ac-D-Ala-D-Lac es alrededor de 1000 veces menor que la afinidad por N-Ac-D-Ala-D-Ala debido a la pérdida de un enlace de hidrógeno y el estado de repulsión entre los dos pares libres de oxígeno para formar complejos. La reducida afinidad del enlace se traduce en una reducción de 1000 veces menos la sensibilidad de la resistencia de la bacteria a la vancomicina. El problema del aumento de la resistencia ha reincidido el interés en este campo dando como resultado el desarrollo de más moléculas activas y nuevos mecanismos de penetración con miras a combatir la resistencia de enterococos a la vancomicina en procesos infecciosos. Se han descrito síntesis de moléculas donde modifican la parte profunda de la glicoma (D-OE), algunas de ellas se han llevado a cabo remplazando el grupo carbonilo del aminoácido 4 (anillo D) de la vancomicina por un CHNHCOR y por un α-hidroxi-βaminoácido, demostrando que el macrociclo incluyendo la estereoquímica y la presencia de una cadena hidrofóbica en la posición adecuada son importantes para la actividad en la vancorresistencia. Por lo tanto siguiendo la misma línea, en esta segunda parte del trabajo se pretende sintetizar un grupo de anillos modificados (D-O-E) de la vancomicina sustituyendo el aminoácido D por un ácido α-aminofosfónico, los cuales se conoce que tienen gran importancia en la química orgánica y medicinal, así como en agricultura debido a sus importantes propiedades biológicas y farmacológicas.