Búsqueda de posibles variantes funcionales del gen ABCA1 en individuos mexicanos con hipo e hiperα-lipoproteinemia y su asociación con otros rasgos metabólicos - Villarreal Molina, María Teresa (Universidad Autónoma Metropolitana, 2007)
Aunque la proteína ABCA1 (por sus siglas en inglés ATP-binding cassette transporter A1) es conocida por su función en el eflujo de colesterol y la formación de lipoproteínas de alta densidad (HDL), se expresa en una gran variedad de tejidos donde podría tener diferentes funciones. Puesto que la hipoα-lipoproteinemia (niveles sérico bajos de HDL) tiene una alta prevalencia en México, se analizó la secuencia del gen ABCA1 en individuos mestizos mexicanos con los niveles más altos y más bajos de HDL de la población, con el fin de identificar variantes funcionales. Se encontró una variante no sinónima (R230C) que fue muy frecuente en los individuos con niveles bajos de HDL, pero no en aquéllos con niveles altos de HDL (P=0.00006). Por este motivo se analizó la frecuencia de esta variante en mestizos mexicanos de la población general de la Ciudad de México, buscando posibles asociaciones con otros rasgos metabólicos. Se identificaron los genotipos R230C en 429 mestizos mexicanos utilizando sondas Taqman, encontrándose la variante en el 20.1% de ellos, con una frecuencia alélica de 10.9%. La variante R230C mostró asociación estadísticamente significativa no sólo con niveles séricos bajos de HDL-colesterol y apolipoproteína A-I, sino también con obesidad (RM=2.527, P=0.005), síndrome metabólico (RM=1.893, P= 0.0007) y diabetes mellitus tipo 2 (RM=4.527, P=0.003). Estas asociaciones no perdieron su significancia aún después de ajustar por mezcla étnica (P=0.011, P=0.001 y P=0.006, respectivamente). La variante R230C había sido previamente descrita como una mutación en un indígena canadiense Oji-Cree con hipoα-lipoproteinemia y no ha sido encontrada en las poblaciones caucásica, africana o asiática. Por este motivo se buscó esta variante en 37 individuos yaquis, 67 teneek, 35 purépechas y 40 mayas, encontrándose frecuencias alélicas significativamente más altas que en la población mestiza mexicana (17.9 a 28.8%; p < 0.01). Éste es el primer estudio que reporta la asociación de una variante del gen ABCA1 con obesidad y sus comorbilidades, la cual parece tener un carácter ancestral y es epidemiológicamente relevante en la población mexicana.; Although the ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) is well known for its role in cholesterol efflux and HDL formation, it is expressed in various tissues where it may have different functions. Because hypoα-lipoproteinemia is highly prevalent in Mexico, we screened the ABCA1 coding sequence in Mexican individuals with low and high HDL cholesterol levels to seek functional variants. A highly frequent nonsynonymous variant (R230C) was identified in low–HDL cholesterol but not in high–HDL cholesterol individuals (P=0.00006). We thus assessed its frequency in the Mexican-Mestizo general population, seeking possible associations with several metabolic traits. R230C was screened in 429 Mexican Mestizos using Taqman assays, and it was found in 20.1% of these individuals. The variant was significantly associated not only with decreased HDL-cholesterol and apolipoprotein A-I levels but also with obesity (OR=2.527, P=0.005), the metabolic syndrome (OR=1.893, P= 0.0007), and type 2 diabetes (OR=4.527, P=0.003). All of these associations remained significant after adjusting for admixture (P=0.011, P=0.001, and P=0.006, respectively). The R230C variant was previously described as a mutation in an Oji-Cree individual with hypoα-lipoproteinemia and has not been found in Caucasian, African or Asian populations. For this reason this variant was genotyped in 37 Yaqui, 67 Teneek, 35 Purepecha and 40 Mayan individuals, who showed significantly higher allele frequencies (17.9 to 28.8%) as compared to Mexican mestizos (10.9%; p < 0.01). This is the first study reporting the association of an ABCA1 variant with obesity and obesity-related comorbidities, which seems to be an ancestral marker and is epidemiologically relevant in the Mexican population.