Estudio de la liberación de fármacos desde sistemas matriciales inertes por medio de métodos de Monte Carlo: efecto de la proporción y de la distribución espacial de los componentes - Villalobos García, Rafael (Universidad Autónoma Metropolitana, 2005)
Objective: In this work the drug release behaviour from inert porous matrices formed according to the dual site-bond model, and according to determinist fractal structures, specifically structures type Menger sponge is studied. Methods: First, the threedimensional inert porous matrices are formed, these matrices are formed according to the rules of the dual site-bond model, DSBM, and by means of the algorithm corresponding to fractal sponges, specifically Menger sponges. Later, by means of a random walk, the fractal dimension of the random walker is evaluated, dw, within the porous space of the matrix. Later the porous medium is totally loaded by drug, i.e., every empty site is occupied by a drug particle. Once the matrix is drug loaded, drug release to external medium is simulated by Monte Carlo methods. In the case of the matrices formed according to the concepts of the DSBM, the amount of drug released after an infinite time is determined; with this information the fractal dimension of porous matrix, df, and the trapped amount of drug by the insoluble carcass are evaluated. On the other hand, a new model, based on the error function, is proposed to determine the drug percolation threshold, in these matrix systems, which are corroborated with the data of trapped amount of drug versus the initial drug load in matrix systems. Finally, with the previous information, the drug release profiles from all porous systems are analysed. Results: The drug release from porous structures formed according to the DSBM, for matrices with a composition around the excipient percolation threshold and to any spatial correlation length (l0), is carried out by a normal diffusion, in this situation the matrices are Euclidian, given by an evaluated value of df close to 3. In addition, these matrices showed to be macroscopically homogenous systems because the dw found is close to 2. On the other hand, for matrices of composition around the drug percolation threshold and of l0 value smaller or equal to 2,00, it was found an anomalous transport. For matrices with intermediate composition, i.e. between the drug percolation threshold and the excipient percolation threshold a transition zone was found for the release mechanism, which is explained by the found values of df, dw, and of the specific surface area. Finally, it was found that the new method to determine the drug percolation threshold describes well the percolation threshold of matrices with l0=0.00. Later, with this method, it was found that when l0 is increased the drug percolation threshold decreases. In the case of the Menger sponges, all showed an anomalous release, this behaviour is associated with the fractal structure characterized by df = 2,727 and by ∈[2.028,3.183] w d . The anomalous release is described properly by the Weibull equation. Conclusions: The drug release from matrix platforms can be simulated by Monte Carlo methods. It was found that in the drugexcipient systems studied here, the spatial distribution of the components within the sites of a network determines the morphologic properties of the matrix system and the drug transport properties in the porous medium. These findings can be very useful in the design of new inert matrix type controlled release systems.; Objetivo: En este trabajo se estudia la liberación de fármacos a partir de matrices porosas inertes formadas de acuerdo al modelo dual de sitios y enlaces, MDSE, y de acuerdo a estructuras fractales deterministas, específicamente estructuras tipo esponja de Menger. Métodos: Primero, son formadas las carcasas inertes tridimensionales, estas carcasas son formadas mediante los preceptos del modelo dual de sitios y enlaces, y por medio del algoritmo correspondiente a esponjas fractales, específicamente esponjas de Menger. Luego, se evalúa por medio de una caminata aleatoria la dimensión fractal del caminante aleatorio, dw, dentro del espacio poroso de la carcasa matricial. Posteriormente el medio poroso se carga totalmente por fármaco, i.e., todo sitio vacío es ocupado por una partícula de fármaco. Una vez que la matriz se encuentra cargada de fármaco, se procede a la simulación, por métodos de Monte Carlo, de la liberación fármaco al medio externo. En el caso de las matrices elaboradas bajo los conceptos del MDSE, se determina la cantidad liberada de fármaco después de un tiempo infinito, con esta información se obtiene la dimensión fractal del medio poroso, df, y la cantidad atrapada de fármaco por la carcasa insoluble. Luego es propuesto un nuevo modelo, basado en la función error, para determinar el umbral de percolación del fármaco, en estos sistemas matriciales, el cual es corroborado con los datos de cantidad atrapada de fármaco versus la carga inicial de fármaco en el medio matricial. Finalmente, con la información anterior, son analizados los perfiles de liberación del fármaco a partir de todos los medios porosos. Resultados: La liberación del fármaco desde estructuras porosas formadas de acuerdo al MDSE, para matrices con una composición alrededor del umbral de percolación del excipiente y a cualquier longitud de correlación espacial (l0), se lleva a cabo mediante un proceso de difusión normal, en esta situación las matrices son Euclidianas, dado por un valor evaluado de df cercano a 3. Además, estas matrices mostraron ser sistemas macroscópicamente homogéneos debido a que la dw encontrada es cercana a 2. Por otra parte, se encontró un transporte anómalo para matrices de composición alrededor del umbral de percolación del fármaco y l0 menor o igual a 2.00. Para matrices con composición intermedia entre los umbrales de percolación del medio matricial se encontró una zona de transición del mecanismo de liberación, lo cual también es explicado por los valores encontrados de df, dw y del área superficial especifica. Finalmente, se encontró que el nuevo método para determinar el umbral de percolación del fármaco describe adecuadamente el umbral de percolación de matrices con l0=0.00. Luego, con este método, se encontró que al aumentar l0 disminuye el umbral de percolación del fármaco. En el caso de las esponjas tipo Menger, todas mostraron una liberación anómala, este comportamiento es asociado con la estructura fractal caracterizada por df =2.727 y por ∈[2.028,3.183] w d . La liberación anómala es descrita convenientemente por la ecuación de Weibull. Conclusiones: El proceso de liberación de fármacos a partir de plataformas matriciales puede ser simulado por métodos de Monte Carlo. Se encontró que en los sistemas fármaco-excipiente aquí estudiados, la distribución espacial de los componentes dentro de los sitios de una red determina las propiedades morfológicas del medio matricial y las propiedades de transporte del fármaco en el medio poroso. Lo anterior puede ser muy útil en el diseño de nuevos sistemas matriciales inertes de liberación controlada.