Inducción del factor de transcripción Nrf2 en dos contextos patológicos: enfermedad de Huntington asociada a la edad e isquemia-reperfusión cardíaca - Silva Palacios, Alejandro (Universidad Autónoma Metropolitana, 2019)
With the increase in life expectancy in our country, as well as in the rest of the world, cardiovascular and neurodegenerative diseases have increased to a great extent. However, treatments indicated have advanced notably, the progression of these diseases persists, limiting the patients quality and life expectancy. In this study, we approached two different experimental strategies, in order to determine if the activation of Nrf2 could be a common participant in the mechanism(s) of protection in the heart. In the first instance, we evaluated the effect of 3-nitropropionic acid (3-NP) on cardiac function in rats and whether this condition could be exasperated during aging. We administered tert-butylhydroquinone (tBHQ) to induce the activation of the transcription factor Nrf2, as a possible protection target to reduce the oxidative damage induced by 3-NP. We found changes in cardiac structure associated with the age and derangement of cardiac fibers induced by 3-NP treatment in adult and old animals, however, these conditions were not accompanied by cardiac dysfunction. In contrast to adult animals, in which the oxidation of protein and lipids increased significantly, the heart of old animals developed a hormetic response related to chronic exposure to oxidative stress that did not increase after 3-NP intoxication. At the cellular level, tBHQ decreased oxidative stress in association with de nuclear translocation of Nrf2 and it's binding to ARE in young animals. On the other hand, in the second model, we studied the mechanism by which sulforaphane (SFN) exerts cardioprotective effects in hearts undergoing ischemia-reperfusion (I/R) and we compare its efficiency with the mechanical maneuver of post-conditioning (PostC), which activates mechanisms of endogenous cellular signaling leading to the protection of the heart. The administration of SFN and the application of PostC preserved the function and PostC preserved the function and architecture of cardiac tissue in association with a decrease in infarct size and the release of lactate dehydrogenase in serum. The oxidative stress was reduced and the balance redox state was maintained with both strategies. We also observed that both strategies activate the signaling routes upstream of Nrf2, but only PostC manages to increase the nuclear accumulation of phosphoNrf2. It is suggested that the protective effect of SFN could be independent of Nrf2, or that phosphorylation of the factor occurs before 60 min of reperfusion. We conclude that in the pathologies associated with oxidative stress, is possible to activate protective mechanisms through different strategies, that converge in signaling and Nrf2 activation, which guarantee cell and tissue survival.; Con el aumento en la expectativa de vida, en nuestro país, así como en el resto del mundo, las enfermedades cardiovasculares y las neurodegenerativas han aumentado en gran medida. Sin embargo, a pesar de los tratamientos existentes, la progresión de estas enfermedades persiste, limitando la calidad y la esperanza de vida de los pacientes. En la presente tesis, abordamos dos aproximaciones experimentales distintas, para determinar si la activación del Nrf2 podría ser un participante común en el (los) mecanismo(s) de protección en el corazón. En una primera instancia, evaluamos el efecto del ácido 3-nitropropiónico (3-NP) sobre la función cardiaca en ratas y si dicha condición podría agravarse durante el envejecimiento. Administramos tert-butilhidroquinona (tBHQ) para inducir la activación del factor de transcripción Nrf2, como posible blanco de protección para disminuir el daño oxidante inducido por 3-NP. Encontramos cambios en la estructura cardiaca asociados con la edad y desarreglo de las fibras cardíacas inducida por el tratamiento con 3-NP en animales adultos y viejos; sin embargo, estas condiciones no estuvieron acompañadas por disfunción cardiaca. En contraste con los animales adultos, en los que la oxidación de proteínas y lípidos aumentaron significativamente, los corazones de animales viejos desarrollaron una respuesta hormética relacionada con la exposición crónica a estrés oxidante que no aumentó tras la intoxicación con 3-NP. A nivel celular el tBHQ disminuyó el estrés oxidante en asociación con la translocación nuclear de Nrf2 y su unión a ARE en animales jóvenes. Por otro lado, en el segundo modelo, estudiamos el mecanismo por el cual el sulforafano (SFN) ejerce efectos cardioprotectores en corazones sometidos a isquemia-reperfusión (I/R) y comparamos su eficiencia con la maniobra mecánica del post-acondicionamiento (PostC), el cual activa mecanismos de señalización celular endógena que conducen a la protección del corazón. La administración del SFN y la aplicación del PostC preservaron la función y la arquitectura del tejido cardiaco en asociación con una disminución del tamaño del infarto y la liberación de lactato deshidrogenasa en suero. El estrés oxidante se redujo y el balance del estado redox se mantuvo con ambas estrategias. También observamos que ambas estrategias activan las rutas de señalización rio arriba de Nrf2; pero sólo el PostC logra incrementar la acumulación nuclear de fosfo-Nrf2. Se sugiere que el efecto protector del SFN podría ser independiente del Nrf2, o bien que la fosforilación del factor ocurre antes de los 60 min de reperfusion. Concluimos que en patologías asociadas al estrés oxidante, se pueden activar mecanismos de protección por diferentes vías, que convergen en la activación del factor de transcripción Nrf2 y de cascadas de señalización, que al actuar de forma independiente o sinérgica, garantizan la sobrevivencia celular y del tejido.