Estudio de interacción entre genes del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y el trauma en la infancia en el intento suicida - Sanabrais Jiménez, Marco Antonio (Universidad Autónoma Metropolitana, 2020)
Background. Suicide behavior represents a worldwide public health problem. Estimates indicate that more than 800,000 people commit suicides per year and at least ten times more people present suicide attempt (SA). Family, twins and adoption studies have suggested that genetic factors are involved in suicidal behavior. Corticotrophin releasing hormone receptor type 1 and 2 (CRHR1 and CRHR2) and glucocorticoids and mineralocorticoids (NR3C1 and NR3C1) genes have an important role in activating and modulating the hypothalamic-pituitaryadrenal (HPA) axis, which is considered as a major regulator of stress. Childhood trauma is considered an environmental risk factor of SA and it has been related to dysregulation of the HPA axis. The aim of this study was to explore the interaction of CRHR1, CRHR2, NR3C1 and NR3C2 genes with childhood trauma in the development of SA. Methodology. We included 366 Mexican patients with affective disorders according to DSM-IV-RT diagnostic criteria using SCID I version 4. The sample was recruited from the Affective Disorder Clinic of the INPRFM. There were 183 patients with at least one SA and 183 with not SA. Information of SA and childhood trauma was obtained from medical records. Multifactor Dimensionality Reduction program was used to analyze interactions between CRHR1 (rs110402, rs242924 and rs1640665), CRHR2 (rs2190242, rs2284217 and rs2014663), NR3C1 (rs6198, rs6191 and rs33388), NR3C2 (rs5522 and rs2070951) genes and childhood trauma in SA. Results. The analysis showed a significant interaction of CRHR1 and CRHR2 genes with childhood trauma, to increase the risk to present at least one SA (OR=2.95; 95% CI, 1.92-4.52; p<0.0001). The combination of CC/rs16940665/CRHR1-AA/rs2190242/CRHR2 and childhood trauma increased the prediction for SA by three-fold. Moreover, the analysis of childhood trauma subtypes showed interaction with childhood abuse and CRHR1 gene (OR= 2.31; 95% CI, 1.51-3.54; p<0.0001). The combination of CC/rs16940665/CRHR1 and childhood abuse increased the prediction for SA by eight-fold. Discussion. SA is a heterogeneous behavior due to a combination of multiple genes with small effect and environmental factors play a fundamental role in triggering the development of SA. The present study replicated the findings reporting interaction between CRHR1 gene and childhood trauma and with childhood abuse in patients with SA and with affective disorders. Moreover, our study included the analysis of CRHR2 gene, which showed interaction between the two CRH receptors genes with the presence of childhood trauma in SA. Conclusion. Our findings suggested that CRHR1, CRHR2 genes and childhood trauma interact to increase the susceptibility to present at least one SA in patients with affective disorders. However, these findings should be analyzed in patients with affective disorders and presenting SA by including other neurobiological markers and personality traits, such as anxiety, aggressiveness and impulsivity; Introducción. La conducta suicida representa un problema de salud mental a nivel mundial, lo cual se traduce aproximadamente en 800,000 suicidios por año y al menos diez veces más personas que presentan intento suicida (IS). Estudios de familia, gemelos y adopción han sugerido que factores genéticos se encuentran involucrados en la conducta suicida. Los genes de los receptores a la Hormona Liberadora de Corticotropina tipo 1 y 2 (CRHR1 y CRHR2), a glucocorticoides y a mineralocorticoides (NR3C1 y NR3C2) son importantes en la activación y modulación del eje Hipotálamo-Hipófisis-Adrenal (HHA), el cual es el principal regulador del sistema de estrés. El trauma en la infancia (TI) es considerado un factor ambiental de riesgo para el IS y ha sido relacionado con alteraciones del eje HHA. Diversos estudios han mostrado interacción entre genes del eje HHA y el trauma en la infancia; sin embargo, estos no han sido concluyentes y no han sido realizados en nuestra población. Por lo cual, el objetivo de este estudio fue explorar la interacción de los genes CRHR1, CRHR2, NR3C1 y NR3C2 con el TI en el desarrollo del IS en pacientes mexicanos. Metodología. Se incluyeron 366 pacientes mexicanos con diagnóstico de trastornos afectivos de acuerdo con el DSM-IV-RT usando el SCIDI I versión 4, los cuales fueron procedentes de la Clínica de Trastornos del Afectivos del Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz. Posteriormente se obtuvo una muestra de sangre periférica para la extracción de DNA genómico mediante el método de concentración de sales. El 50% de los pacientes presentaron al menos un IS. La información del IS y el TI fue obtenida mediante expedientes clínicos. El programa Multifactor Dimensionality Reduction fue utilizado para analizar las interacciones entre los genes CRHR1 (rs110402, rs242924 y rs16940665), CRHR2 (rs2190242, rs2284217 y rs2014663), NR3C1 (rs6198, rs6191 y rs33388), NR3C2 (rs5522 y rs2070951) con el TI en el desarrollo del IS. Resultados. El análisis mostró interacción entre CRHR1, CRHR2 con el TI, incrementando el riesgo de haber presentado al menos un IS (OR=2.95; 95% CI, 1.92-4.52; p<0.0001). La combinación del genotipo CC/rs16940665/CRHR1-AA/rs2190242/CRHR2 y la presencia de TI incrementó tres veces más la predicción de presentar IS. Además, el análisis de los subtipos de trauma mostró interacción con el abuso infantil y el gen CRHR1 (OR= 2.31; 95% CI, 1.51-3.54; p<0.0001). La combinación del genotipo CC/rs16940665/CRHR1 y abuso infantil incrementó ocho veces más la predicción de presentar IS. Discusión. El IS es una conducta heterogénea que resulta de la combinación de múltiples genes de proteínas de los sistemas serotoninérgico, dopaminérgico y del eje HHA, que individualmente tienen un efecto pequeño, y que aunado a factores ambientales desempeñan un papel fundamental en la predisposición al IS. El presente estudio replica los hallazgos de interacción entre el gen CRHR1 y el TI, en especial con el abuso infantil, en pacientes con IS en otras poblaciones. Además, nuestro estudio incluyó el análisis del gen CRHR2 el cual mostró interacción entre los dos genes de los receptores a CRH y el antecedente de TI en el IS. Conclusión. Nuestros hallazgos sugieren que los genes CRHR1, CRHR2 junto con haber sufrido un TI interactúan aumentando la susceptibilidad a presentar al menos un IS en pacientes mexicanos con trastornos afectivos. Por lo anterior, resulta importante que en un futuro se analicen éstos y otros marcadores neurobiológicos y rasgos de la personalidad como ansiedad, agresividad e impulsividad, que nos ayuden a elucidar la etiología de la conducta suicida.