Efecto de PinX1, corregulador del receptor de estrógenos α, en la formación de ovario-esferas de células de cáncer de ovario - Cruz Castillo, Miriam (Universidad Autónoma Metropolitana, 2022)
Ovarian cancer ranks ninth in incidence worldwide, while in the Mexican population it ranks sixth in incidence and mortality. It has been suggested that ovarian cancer is regulated by steroid hormones, their receptors and proteins called coregulators. In addition, it has been described that PinX1 is a coregulator of the estrogen receptor, repressing its activity in breast cancer and thus inhibiting its proliferation; however, in epithelial ovarian cancer (EOC) its decreased expression is related to the progression of the disease, suggesting that it has a critical role in this disease. To determine the relationship that PinX1 has with EOC, an in silico study was performed in which an apparent decrease in mRNA as stages progress and a decrease in mRNA and protein were observed in malignant epithelial ovarian tumors compared to normal ovarian tissue. In addition, high expression of estrogen receptor alpha (ERα) was shown to be of poor prognosis for patients while high expression of estrogen receptor β (ERβ) was shown to be of good prognosis. Experimentally, PinX1 silencing was able to increase cell proliferation in epithelial ovarian cancer cell lines in monolayer. In addition, a three-dimensional model was used through the generation of ovarian spheres, which simulate the tumor mass and are enriched in cancer stem cells that promote increased tumor malignancy, the enrichment of cancer stem cells was determined by measuring characteristic cell surface markers: CD44 and CD133. Surprisingly, PinX1 silencing generates a greater number and size of ovary-spheres under the optimal conditions in which increased CTC enrichment was determined, whereas overexpression causes an opposite effect, presumably because of its multiple actions that PinX1 has: exerting an inhibition of telomerase and because of its action as an estrogen receptor alpha co-repressor protein, as shown in breast cancer cells.; El cáncer de ovario ocupa el noveno lugar en incidencia a nivel mundial, mientras que en la población mexicana ocupa el sexto lugar en incidencia y en mortalidad. Se ha sugerido que el cáncer de ovario está regulado por hormonas esteroides, sus receptores y proteínas denominadas correguladoras. Además, se ha descrito que PinX1 es un corregulador del receptor de estrógenos, reprimiendo su actividad en cáncer de mama por lo que inhibe su proliferación; sin embargo, en el cáncer de ovario epitelial (COE) su expresión disminuida se relaciona con la progresión de la enfermedad, sugiriendo que tiene una función critica en esta neoplasia. Para determinar la relación que tiene PinX1 con el COE se realizó un estudio in silico en donde se observó una aparente disminución del RNAm conforme avanzan los estadios y una disminución del RNAm y proteína en tumores ováricos epiteliales malignos en comparación con tejido de ovario normal. Además, se demostró que la alta expresión del receptor de estrógenos alfa (ERα) es de mal pronóstico para las pacientes mientras que la alta expresión del receptor de estrógenos β (ERβ) es de buen pronóstico. De forma experimental el silenciamiento de PinX1 fue capaz de incrementar la proliferación celular en líneas celulares de cáncer de ovario epitelial en monocapa. Además, se utilizó un modelo tridimensional a través de la generación de ovario-esferas, las cuales simulan a la masa tumoral y están enriquecidas de células troncales cancerosas que promueven una mayor malignidad del tumor, el enriquecimiento de células troncales cancerosas se determinó midiendo marcadores de superficie celular característicos: CD44 y CD133. Sorprendentemente el silenciamiento de PinX1 genera un mayor número y tamaño de ovario-esferas en las condiciones óptimas en las cuales se determinó un mayor enriquecimiento de CTC, mientras que la sobreepresión causa un efecto contrario, presumiblemente por sus múltiples acciones que tiene PinX1: ejerciendo una inhibición de la telomerasa y por su acción como proteína correpresora del receptor de estrógenos alfa, como se muestra en células de cáncer de mama.